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【盘点】HIV为何这么难治?

来源:生物谷 2016-03-31 17:23

2016年3月28日/生物谷BIOON/--人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。

HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

迄今为止,全世界只报道了仅有的一名“柏林病人”Timothy Ray Brown被认为完全治愈了HIV。2007年,Brown在德国一家医院进行白血病治疗后,他体内的HIV病毒完全消失。在进行白血病治疗时,Brown首先接受放疗,用来杀死癌细胞和骨头里制造癌细胞的干细胞,随后通过骨髓移植手术,植入了一位健康人的骨髓,以产生新的血细胞。接受治疗后,Brown先生的白血病有所好转,而且体内的HIV病毒水平也急剧下降,仪器也无法检测出,令人欣喜的一直到现在Brown都没有检测出HIV病毒,更令人吃惊的是普通HIV病人要服用的抗逆转录酶病毒药物他也一直没有服用。但是随后科学家将这种疗法在和猴子和患有淋巴瘤的HIV病人体内进行施展时,结果都不能治愈HIV。据此,科学家认为向Brown先生捐赠骨髓的人起到了不可或缺的重要作用,原因都在于这位捐赠者的基因CCR5发生一种罕见突变。

这只是一个小插曲,毕竟仅仅只有一例,而且也无法复制。HIV感染的持久性和顽强性已有很好的文件记载。自从上个世纪八十年代以来,显著的医学进步已导致HIV/AIDS从一种绝症转变为一种可控制的疾病。现在的抗逆转录病毒药物通常组合使用,其种类包括进入抑制剂,其功能为干扰HIV结合到宿主细胞上;核苷逆转录酶抑制剂,其功能为抑制HIV整合进宿主细胞DNA;整合酶抑制剂,其功能为阻断一种关键性的HIV病毒酶,即整合酶;蛋白酶抑制剂,其功能为阻断一种在HIV病毒颗粒成熟中发挥关键作用的蛋白酶。然而,还没有疫苗、药物或疗法能够永久性地治愈HIV感染病人。

1. Science:HIV重大突破!史上最详细HIV包膜三维结构出炉!


这项研究首次解析出HIV Env三聚体处于自然状态下的高分辨率结构图,其中HIV利用Env三聚体侵入宿主细胞。图片来自The Scripps Research Institute。

先想象一下一架飞机准备着陆。接着,想象一下机场覆盖着大量的铁丝网。这就是人体内的抗体试图中和HIV时所面临的类似挑战。

论文通信作者、斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)副教授Andrew Ward说,“人免疫系统能够产生免疫反应,但是这些反应不能有效地攻击这种病毒。”

理想地,抗体能够靶向作用于HIV的Env三聚体,即三个松散连接的蛋白,从HIV病毒包膜伸向外面,能够让该病毒与宿主细胞融合,从而感染它们。这种“融合复合体(fusion machinery)”也一种非常重要的靶标,这是因为它的结构是高度保守的,这就意味着同样的脆弱位点存在很多种HIV毒株中,作用于这些位点的抗体很可能是广谱中和抗体。不幸的是,一种被称作多聚糖(glycan)的糖分子保护物阻止很多抗体达到这个区域。

为了开发一种抵抗HIV的疫苗,科学家们需要详细地绘制这些多聚糖的结构图以便揭示出这种保护物中存在的小漏洞,这样抗体就可能穿过这些小漏洞,从而中和这种HIV。

然而,这种HIV Env三聚体极其不稳定,这是使得科学家们很难捕捉到好的结构图片。部分上由于这种限制,TSRI和其他机构之前的研究只能获得截断的Env三聚体或通过突变而变得稳定的Env三聚体高分辨率结构图。在此之前,也没有人能够观察到处于自然状态下的这种三聚体和它的多聚糖防御结构。

在一项新的研究中,TSRI的研究人员解析出负责识别和感染宿主细胞的HIV蛋白的高分辨率结构图片。相关研究结果发表在2016年3月4日那期Science期刊上,论文标题为“Cryo-EM structure of a native, fully glycosylated, cleaved HIV-1 envelope trimer”。

这项研究是首次解析出这种被称作包膜糖蛋白三聚体(envelope glycoprotein trimer,以下称Env三聚体)的HIV蛋白处于自然状态下的结构图。这些也包括详细地绘制这种蛋白底部的脆弱位点图,以及能够中和HIV的抗体结合位点图。

2. eLife:揭示HIV两种产生耐药性的基因突变方式

自从HIV/AIDS从1981年首次出现以来,这种疾病的治疗方法发生很大的变化。当抗逆转录病毒药物当初首次被使用时,几乎每个病人在药物使用的第一年内就产生耐药性。然而,如今,耐药性非常罕见,而且HIV病人通常能够维持健康生命。

在分析6717项病人记录后,来自美国斯坦福大学的Alison Feder和同事们发现在病人体内,HIV以两种不同的方式获得耐药性,这可能代表着病人所服用药物的有效性。这种病毒首先通过让它自身的基因多样性最大化来克服药物的作用。但是,随着时间的推移,这种病毒牺牲基因多样性以便对先进的更加广泛有效的治疗药物产生耐药性。

通过将历史上的HIV记录和斯坦福大学HIV耐药性数据库结合在一起,研究人员发现两种特异性的突变方式能够被用作评价治疗可行性的指示标志。

在某些情形下,HIV通过在宿主内获得基因多态性而产生耐药性。HIV群体中较高的突变发生率让这种病毒有更多的机会同时产生多种耐药性突变,这些突变同时在病人的整个HIV群体中扩散,因而维持较高的多样性。

另一种突变方式是HIV成功地只产生单个耐药性突变。当这单个突变在整个身体中扩散时,HIV变成遗传上同质性的。在HIV群体中,单个突变产生耐药性的情形是比较罕见的。

发现HIV病毒如何对不同的治疗药物作出反应,将有助科学家们确定一种药物的有效性,也有助于科学家们开发出新的治疗药物。(eLife, 14 February 2016, doi:10.7554/eLife.10670

3. HIV耐药毒株让预防药物特鲁瓦达失效

加拿大多伦多枫叶诊所在的医生,上周在美国波士顿的逆转录病毒和机会性感染国际会议上,报道一名43岁的加拿大男子尽管服用了24个月的抗HIV药物特鲁瓦达(Truvada),近期仍然被诊断为HIV阳性。

美国食品药物管理局(FDA)在2012年批准了该药物的上市,来保证安全的性行为,以预防艾滋病毒感染。Truvada是两种不同的药物(恩曲他滨和替诺福韦)的组合。这两种药物一起,可以抑制病毒的一个酶(RdRp),这个酶的作用是帮助HIV病毒完成RNA到DNA的逆转录复制。没有这种酶,HIV不能在体内复制,因此药物可以防止病毒扩散。

这并不意味着该药物Truvada对HIV不起作用。这只是意味着Truvada不是100%的有效,这也许是令人失望,但并不令人惊讶。因为没有哪一种治疗方法或者哪种预防手段会是万无一失的。像服用HIV暴露前预防药物的措施,仍然可以防治艾滋病毒的蔓延。

4. Lancet Infect Dis:震惊!HIV替诺福韦耐药性非常常见


图片来自:感染免疫细胞的HIV(黄色),图片来自Seth Pincus, Elizabeth Fischer和Austin Athman/国家过敏与传染病研究所/美国国家卫生院。替诺福韦(tenofovir)是一种抗逆转录病毒药物,在大多数现代HIV治疗和预防策略中发挥着至关重要的作用。然而,根据一项得到惠康基金会(Wellcome Trust)资助的大型研究,HIV对替诺福韦的耐药性正在变得令人吃惊地和令人忧虑地常见。

这项研究由来自美国斯坦福大学和英国伦敦卫生与热带医学学院的研究人员共同完成。研究人员研究了世界各地的1926名HIV患者,这些患者尽管正在服用抗逆转录病毒药物,但是其体内的HIV仍然得不到控制。研究人员发现在60%撒哈拉以南非洲地区的患者体内存在替诺福韦耐药性的HIV毒株,相反之下,在欧洲接受治疗的患者当中,这一数字为20%。大约三分之二含有替诺福韦耐药性HIV毒株的患者也对其治疗方案中的另外两种药物产生耐药性。相关研究结果于2016年1月28日在线发表在Lancet Infectious Diseases期刊上。

5. PNAS:HIV治疗策略的新拦路虎


HIV-1病毒,图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

这是一个好坏参半的剧本:研究人员取得一项关于HIV的新发现,将有助于把治疗策略重新指向潜伏的HIV病毒库,这是好消息。坏消息是他们发现克隆扩增(clonally expanded)的HIV感染细胞能够在一名接受组合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy, cART)的病人体中许多年内持续存在并产生新的病毒。因此,任何治疗HIV感染的方法将不得不攻击这些细胞以便永久性地清除这种病毒。

在当前的一项新的研究中,一个大型国际研究小组首次确认传染性的HIV-1病毒库在CD4+ T细胞中持久村存在,而且这些HIV-1感染的T细胞具有克隆扩增能力,即单个细胞能够产生细胞群体。这些T细胞克隆株含有活的病毒,一旦cART治疗停止时,这些活的病毒就能够开始增殖。

获得这种结论花了十多年的时间。这些研究结果来源自对2000年首次确诊的一名HIV阳性病人进行的研究。研究人员从这名非裔美国男性开始进行cART治疗时进行病毒学、免疫学和解破学分析,13年后,这名病人死亡癌症。在这篇论文发表之前,人们尚不知道在病人血细胞中发现的这些相同的病毒是否具有传染性。他们写道,“这些研究结果证实含有能够复制的HIV-1前病毒[即基因组整合进宿主DNA的HIV]的细胞能够在体内克隆扩增和持久存在,这就为治疗HIV感染提出新的挑战。”

6. JCI:重大发现!HIV不光以T细胞为靶点,还会靶向作用巨噬细胞

在发表于国际杂志Journal of Clinical Investigation上的一项研究论文中,来自北卡罗来纳州大学医学院的研究人员通过研究发现,HIV可以感染巨噬细胞并在巨噬细胞内进行繁殖,巨噬细胞是机体肝脏、大脑和结缔组织中的一种大型白细胞,该研究发现或可帮助开发治疗HIV感染的新型疗法。

研究者Joseph Eron博士指出,本文研究明确阐明了巨噬细胞可以作为HIV病毒的复制场所,巨噬细胞是一种髓系细胞,文章中为了确定是否组织中的巨噬细胞可以被HIV感染繁殖,研究者利用一种人源化的髓系小鼠模型进行研究,结果发现,在T细胞不存在的情况下,巨噬细胞可以维持HIV病毒的复制,而HIV感染的巨噬细胞可以分布在机体多个组织中,比如大脑等。具有复制潜能的病毒可以通过来自模型中感染的巨噬细胞来募集,同时受感染的巨噬细胞也可以在新的宿主中建立新型的感染,相关研究结果表明,巨噬细胞或许可以作为HIV感染的真正靶点来维持并且传递这种感染。

7. J Virol:肠道微生物群落如何影响HIV进展

HIV或许是一种肠道疾病,这种概念容易让我们忽视该病因性传播和血液传播的特性,而实际上HIV感染并且杀灭的是CD4+细胞,而大约三分之二的T细胞都位于肠道中的淋巴组织中,在那里HIV就会繁殖扩散。近年来对血液的研究得到了越来越多科学家们的关注,因为血液可以在全身不断循环,而肠道似乎难以到达,研究者们仅能够通过侵入性的方法来对其进行研究,而更好地理解肠道的环境或许可以帮助深入理解疾病的发病机制。

近日,来自华盛顿大学等机构的研究者表示,HIV的感染会降低肠道中有益细菌的数量和多样性,同时增加其对肠道的负面作用,而这将会促使肠道发生生态失衡。生态失衡是机体肠道微生物组的一种干扰现象,其会引发多种不同微生物群体的干扰现象,从而诱发不同的机体疾病发生。

8. PLoS Pathog:当HIV侵入了你的脑子

一项新的研究,部分地解释了为啥HIV屡除不尽的原因。因为HIV病毒比我们想象的更加“阴险”。耶鲁大学医学院和北卡罗来纳大学的研究人员们发现,在HIV感染后的四个月内,HIV病毒就可以突破血脑屏障,进入大脑,并在大脑中稳定存在。一些时间之后,这些HIV病毒逐渐发生变异,开始变得不同于血液循环系统中的那些HIV病毒颗粒。然而,针对血液中的抗HIV药物并不能很好地杀死那些在脑部存在的变异后的HIV病毒。因而,在一定时间之后,这些存活下来的变异HIV病毒能够对神经系统和精神健康产生很大的负面影响,比如可以造成大脑的萎缩。

9. J Leuk Biol:帮助HIV进入大脑的“特洛伊木马”

尽管大家都知道HIV在感染初期可以进入患者的大脑中,引发炎症和记忆认知问题,但是具体是如何发生的却无人知晓。在一篇发表于国际杂志Journal of Leukocyte Biology上的研究论文中,来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员通过研究揭示,HIV可以依赖于一种名为成熟单核细胞的免疫细胞表达的蛋白质JAM-A和ALCAM来进入大脑,那么这两种蛋白质或许是抑制HIV进入大脑细胞的一种新型药物靶点,尽管当前相关的研究较少,但研究者认为这为后期开发新型药物进入血脑屏障来治疗HIV感染提供了新的思路。

10. J Infect Dis:HIV传播的新途径

HIV-1感染主要是通过性接触和母亲传染给孩子。一系列的疫苗和杀微生物剂的临床试验,虽然可以防止艾滋病毒的传播,但尚未成功。新的研究表明,HIV感染的细胞殖民于HIV感染男性和女性的生殖器分泌物以及母乳中,现在科学家们试图设计针对分泌物中HIV感染的细胞来防范艾滋病传播。

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